ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΝΟΝΙΚΗΣ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΙΚΗΣ ΠΟΡΕΙΑΣ ΤΟΥ NF-kB ΣΤΗΝ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Εισαγωγή: Η ανάπτυξη μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) οφείλεται στην προοδευτική συσσώρευση γενετικών/επιγενετικών μεταβολών, όπως μεταλλάξεις των KRAS, EGFR και ΤΡ53, που οδηγούν στην ενεργοποίηση του NF-κB (IKKβ-RelA/p65-p50). Ωστόσο, οι μηχανισμοί δράσης του NF-κB στην ανάπτυξη NSCLC είναι ακόμη υπό διερεύνηση. Σκοπός της μελέτης: Μηχανισμός δράσης του NF-κΒ RelA/p65 στον NSCLC. Υλικό και Μέθοδοι: Ανθρώπινα κύτταρα και ιστοί NSCLC για τη μελέτη του ρόλου του RelA/p65 στον NSCLC και στο μηχανισμό δράσης του σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια που αναλύθηκε με RNA-seq, ανοσοαποτύπωμα, qPCR, ανοσοϊστοχημεία και in vitro δοκιμασίες Αποτελέσματα: Σε ανθρώπινα κύτταρα NSCLC μειορρυθμίστηκε η έκφραση του RelA/p65 (RelA/p65KD). Η μειορρύθμιση του RelA/p65 επιβράδυνε τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των όγκων ανθρώπινων κυττάρων NSCLC in vivo ως ξενομοσχεύματα σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια. Ανάλυση με RNA-seq ταυτοποίησε γονίδια-στόχους του RelA/p65 που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των όγκων. RelA/p65KD είχε ως αποτέλεσμα την αυξορρύθμιση του κατασταλτικού γονιδίου της μετάστασης CD82/KAI1/TSPAN27. Ανοσοϊστοχημική και βιοπληροφορική ανάλυση ανθρώπινων δειγμάτων NSCLC κατέδειξε ότι η απώλεια της έκφρασης της CD82 συσχετίζεται με την κακοήθεια. Η μειορρύθμιση του RelA/p65 κατέστειλε την κυτταρική μετανάστευση και την επιθηλιακή-προς-μεσεγχυματική μετατροπή (EMT) των επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων, που οφείλεται, εν μέρει, στην υπερέκφραση της CD82/KAI1, και της σηματοδότησης διαμεσολαβούμενης από ιντεγκρίνες που περιλαμβάνει τις μιτογόνες πρωτεΐνες ERK, Akt1 και Rac1. Συμπεράσματα: Η κανονική σηματοδοτική πορεία του NF-B προάγει την ανάπτυξη NSCLC, εν μέρει, μειορρυθμίζοντας την CD82/KAI1 που αναστέλλει την μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων, την EMT και την ανάπτυξη όγκων.