ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ BRENTUXIMAB VEDOTIN ΚΑΙ ΤΗΣ ΛΕΝΑΛΙΔΟΜΙΔΗΣ ΣΤΗΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΥΚΛΟ ΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΣΕΙΡΩΝ Τ ΔΕΡΜΑΤΙΚΩΝ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο παράγοντας brentuximab vedotin (BV) αποτελείται από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα CD30, συζευγμένο με τον κυτταροτοξικό παράγοντα vedotin, ο οποίος μεταφέρεται σε θετικά στον δείκτη CD30 κύτταρα, προκαλώντας τη διακοπή της διαίρεσής τους και τελικά την εξουδετέρωσή τους. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Λαμβάνοντας υπόψη τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα μελετών Φάσης II της επίδρασης του BV σε CD30+ κύτταρα Τ δερματικών λεμφωμάτων, διερευνήσαμε την πιθανή ενίσχυση της δράσης του από τη λεναλιδομίδη (ΛΕΝ) σε κυτταρικές σειρές συνδρόμου Sezary (ΣΣ) και σπογγοειδούς μυκητίασης (ΣΜ), ως προς την επαγωγή απόπτωσης και τη διατάραξη του κυτταρικού κύκλου. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Οι CD30+ κυτταρικές σειρές SeAx και Hut-78 (ΣΣ) και η κυτταρική σειρά Myla (ΣΜ), καλλιεργήθηκαv σε κατάλληλο θρεπτικό υλικό παρουσία BV (6 nmol/mL) και/ή λεναλιδομίδης (10μΜ) για 24, 48 και 72 ώρες. Η απόπτωση και ο κυτταρικός κύκλος μελετήθηκαν μέσω κυτταρομετρίας ροής (μέθοδος Annexin V/PI και χρώση με DAPI, αντίστοιχα). Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων πραγματοποιήθηκε μέσω ανάλυσης One-way Anova. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι τόσο το BV, όσο και ο συνδυασμός του με λεναλιδομίδη αυξάνουν σημαντικά την απόπτωση των κυττάρων SeAx, σε σχέση με τα κύτταρα αναφοράς σε όλους τους χρόνους που εξετάστηκαν (BV: p=0.001, p<0.001 και p=0.001, BV/ΛΕΝ: p=0.001 και p<0.001 μετά από 24, 48 και 72 ώρες, αντίστοιχα), χωρίς όμως να παρατηρείται σημαντική ενίσχυση της δράσης του BV από τη λεναλιδομίδη. Στην κυτταρική σειρά Hut78, το BV επιτυγχάνει σημαντική αύξηση της απόπτωσης σε σχέση με τα κύτταρα αναφοράς μόνο μετά από 72 ώρες επίδρασης (p=0.019), ενώ ο συνδυασμός του με λεναλιδομίδη εμφανίζεται αποτελεσματικός σε όλους τους εξεταζόμενους χρόνους και οδηγεί σε επιπλέον αύξηση της επαγόμενης από το BV απόπτωσης κατά 88.14% (p=0.007), 68.28% (p=0.029) και 133% (p<0.001), μετά από 24, 48 και 72 ώρες επίδρασης, αντίστοιχα. Τέλος, δεν παρατηρήθηκε σημαντική επαγωγή απόπτωσης στην ΣΜ κυτταρική σειρά Myla μετά από επίδραση BV ή/και λεναλιδομίδης. Η ανάλυση του κυτταρικού κύκλου έδειξε ότι τόσο το BV όσο και ο συνδυασμός BV/ΛΕΝ στα κύτταρα SeAx αυξάνουν σημαντικά την G1 φάση μετά από 48 ώρες επίδρασης (p<0.001) και τις G2/M φάσεις μετά από 72 ώρες επίδρασης (p<0.001 και p=0.01), ενώ στα κύτταρα Hut78 οδηγούν σε G2/M αύξηση, σε όλους τους εξεταζόμενους χρόνους (p=0.002 και p=0.001 αντίστοιχα στις 24 ώρες και p<0.001 στις 48 και 72 ώρες). Σε καμία κυτταρική σειρά δεν παρατηρήθηκε σημαντική ενίσχυση της δράσης του BV από τη λεναλιδομίδη. Επιπλέον, στα κύτταρα Myla, ο συνδυασμός BV/ΛΕΝ οδήγησε σε G2/M αύξηση μετά από 48 και 72 ώρες επίδρασης (p=0.043 και p=0.004, αντίστοιχα). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα αποτελέσματά μας φαίνεται να επιβεβαιώνουν την προτεινόμενη διαφορετική παθογένεια μεταξύ του ΣΣ και της ΣΜ, καθώς διαπιστώθηκε διαφορετικό πρότυπο απόκρισης μετά την επίδραση του BV και/ή της λεναλιδομίδης σε αντίστοιχες κυτταρικές σειρές. Πράγματι, στο ΣΣ η λεναλιδομίδη φαίνεται να ενισχύει τη δράση του BV ως προς την επαγωγή απόπτωσης (κύτταρα Hut78), ενώ στη ΣΜ ως προς τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου (φάση G2) και την παρεμπόδιση της μίτωσης. Μολονότι τα παραπάνω δεδομένα απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση, εμφανίζονται ενθαρρυντικά για μια ενδεχομένως πιο αποτελεσματική θεραπεία στα Τ δερματικά λεμφώματα.