ΠΑΡΑΛΛΑΓΕΣ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΣΧΕΤΙΚΩΝ ΜΕ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΤΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΤΗΣ COVID - 19

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει αυξημένη ενεργοποίηση του συμπληρώματος σε ασθενείς με σοβαρή coronavirus disease-19 (COVID-19) και ευεργετικά αποτελέσματα της αναστολής συμπληρώματος. Στο πλαίσιο αυτό, υποθέτουμε ότι η σοβαρή COVID-19 έχει κοινά χαρακτηριστικά με τη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια που σχετίζεται με το συμπλήρωμα. Η τελευταία χαρακτηρίζεται συχνά από γενετική προδιάθεση και παρουσιάζεται με θρομβοπενία, αναιμία, αυξημένη LDH και βλάβη οργάνων-στόχων. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Στην παρούσα μελέτη υποθέσαμε ότι γενετική προδιάθεση υπάρχει και στους ασθενείς με COVID-19 και σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Μελετήσαμε προοπτικά διαδοχικούς ενήλικες ασθενείς που νοσηλεύτηκαν λόγω COVID-19 σε ελληνικά κέντρα αναφοράς (Απρίλιος-Μάιος 2020). Η διάγνωση της λοίμωξης επιβεβαιώθηκε με μοριακές μεθόδους. Η βαρύτητα COVID-19 εκτιμήθηκε βάσει κριτηρίων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας σε μέτρια και σοβαρή. Επιπλέον, από τους θεράποντες ιατρούς καταγράφηκαν δεδομένα από το ιστορικό και την πορεία της εξέλιξης της νόσου των ασθενών, είτε πήραν εξιτήριο, είτε τελικά κατέληξαν. Από τη γενική αίματος των ασθενών απομονώθηκε γενωμικό υλικό, που στη συνέχεια αναλύθηκε με αλληλούχιση νέας γενιάς (NGS, MiniSeq), όπως έχει προηγουμένως δημοσιευθεί από την ομάδα μας. Συμπεριλήφθησαν γονίδια που σχετίζονται με τη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (Complement factor H/CFH, CFH related, CFI, CFB, CFD, C3, CD55, C5, MCP, thombomodulin/THBD, ADAMTS13). Αναλύθηκαν παραλλαγές με συχνότητα αλληλίου υψηλότερη του 20%. Η κλινική σημασία των παραλλαγών χαρακτηρίστηκε βάσει της τρέχουσας βάσης ClinVar και της βάσης του συμπληρώματος. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Μελετήσαμε 60 ασθενείς, 40 με μέτριας βαρύτητας νόσο που νοσηλεύθηκαν σε Παθολογική ή Πνευμονολογική Κλινική και 20 με σοβαρή νόσο που νοσηλεύθηκαν σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Από αυτούς, 11 κατέληξαν λόγω COVID-19. Στη γενετική ανάλυση, οι ασθενείς παρουσίασαν παραλλαγές ποικίλης κλινικής σημασίας: παθολογικές ή δυνητικά παθολογικές, καλοήθεις ή δυνητικά καλοήθεις και αβέβαιης κλινικής σημασίας (διάμεση τιμή: 62 παραλλαγές, εύρος 51-89). Από τη βάση του συμπληρώματος βρέθηκαν επτά ασθενείς, ο καθένας από τους οποίους έφερε παθολογική ή δυνητικά παθολογική παραλλαγή στα γονίδια C3, CD46, DGKE, και CFH. Από τη βάση ClinVar, χαρακτηρίστηκε μία παθολογική παραλλαγή στο γονίδιο ADAMTS13 (rs2301612) σε 28 ασθενείς. Επίσης, βρέθηκαν δύο παραλλαγές – παράγοντες κινδύνου που έχουν προηγουμένως περιγραφεί σε ασθενείς που σχετίζονται με το συμπλήρωμα: rs2230199 στο C3 (13 ασθενείς) και rs800292 στο CFH (26 ασθενείς). Από αυτούς, 22 ασθενείς είχαν συνδυασμό των τριών παραλλαγών της ClinVar. Ο συνδυασμός συσχετίστηκε με σοβαρή νόσο που απαιτεί νοσηλεία σε ΜΕΘ (p=0,037), χαμηλά επίπεδα λεμφοκυττάρων (p=0,021) και υψηλό δείκτη ουδετεροφίλων-λεμφοκυττάρων (p=0,050). Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο, η σοβαρή COVID-19 αποτέλεσε ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα διπλής ετεροζυγωτίας στις παραλλαγές αυτές. Επιπλέον, μία ασθενής έφερε σπάνια μετάλλαξη στο γονίδιο CFI (rs112534524), που επίσης έχει περιγραφεί σε ασθένειες που σχετίζονται με το συμπλήρωμα. Η ασθενής νόσησε από σοβαρή COVID-19, αλλά επέζησε μετά από μακρόχρονη νοσηλεία στη ΜΕΘ. Τέλος, πέντε ασθενείς παρουσίασαν μία πιθανά προστατευτική παραλλαγή στο γονίδιο CFB (rs641153). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Περιγράφουμε για πρώτη φορά σπάνιες και παθολογικές παραλλαγές που σχετίζονται με τη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19. Τα ευρήματα αυτά σε γονίδια του συμπληρώματος και στην ADAMTS13 υποδεικνύουν γενετική προδιάθεση και θέτουν τη βάση για την κατάλληλη επιλογή ασθενών που θα ωφελούνταν από την αναστολή συμπληρώματος.