ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΟΜΕΝΩΝ ΥΠΕΡΣΥΝΤΗΡΗΜΕΝΩΝ ΠΕΡΙΟΧΩΝ (T-UCRS) UC160, UC283 ΚΑΙ UC346 ΣΤΟΝ ΚΟΛΟΟΡΘΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ

Εισαγωγή: Οι μεταγραφόμενες υπερσυντηρημένες περιοχές (Transcribed Ultra-Conserved Regions, T-UCRs) Uc160, Uc283 και Uc346 έχει βρεθεί ότι υφίστανται μεθυλίωση στις CpG νησίδες των υποκινητών τους με αποτέλεσμα να είναι αποσιωπημένες στον κολοορθικό καρκίνο (CRC), ενώ μεταγράφονται στον παρακείμενο μη νεοπλασματικό ιστό. Μέθοδοι: Η μεθυλίωση των υποκινητών των Uc160, Uc283 και Uc346 ανιχνεύθηκε με τη χρήση methylation-on-beads και real-time quantitative Methylation Specific PCR (qMSP) σε 137 CRC και 49 αδενώματα, καθώς επίσης και σε 35 διηθημένους επιχώριους λεμφαδένες και 11 μεταστατικές εστίες ήπατος και πνεύμονα. H μεταγραφή τους ελέγχθηκε σε αντιπροσωπευτικά δείγματα με in situ hybridization. Επιπλέον, στην κυτταρική σειρά καρκίνου παχέος εντέρου ΗΤ29 εκτιμήθηκαν τα επίπεδα mRNA των T-UCRs πριν και μετά την ανάπτυξη αντίστασης στα χημειοθεραπευτικά φάρμακα 5-fluorouracil (5-FU) και oxaliplatin. Σκοπός: Η παρούσα μελέτη διερευνά αν τα επίπεδα μεθυλίωσης των Uc160, Uc283 και Uc346 διαφοροποιούνται κατά την εξέλιξη του CRC και αν έχουν κλινική σημασία για την επιβίωση των ασθενών με CRC. Αποτελέσματα: Από τους υπερπλαστικούς πολύποδες και τα αδενώματα μέχρι το in situ καρκίνωμα παρατηρήθηκε μια βαθμιαία αύξηση των επιπέδων μεθυλίωσης, ενώ ακολούθως παρατηρήθηκε προοδευτική μείωση στο διηθητικό και μεταστατικό καρκίνωμα (p<0,001 για τη Uc160 και τη Uc283, p=0,018 για τη Uc346). Επίσης, τα επίπεδα μεθυλίωσης των Uc160 και Uc283 στα αδενώματα σχετίστηκαν θετικά με το βαθμό δυσπλασίας (p=0,034 και p=0,019, αντίστοιχα). Επιπλέον, τα υψηλότερα επίπεδα μεθυλίωσης του Uc160 σε ασθενείς προχωρημένου σταδίου σχετίστηκαν με καλύτερη συνολική επιβίωση (OS), τόσο σε μονοπαραγοντική (p=0,009; HR, 0,366), όσο και σε πολυπαραγοντική ανάλυση (p=0,005; HR, 0,240). Παρομοίως, τα υψηλότερα επίπεδα μεθυλίωσης της Uc283 σχετίστηκαν με καλύτερη OS (p=0,030) και μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο νόσου (p=0,038). Τέλος, τα επίπεδα έκφρασής τους ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε καρκινικά κύτταρα παχέος εντέρου ανθεκτικά στην oxaliplatin (p<0,001 και για τις τρεις T-UCRs). Συμπεράσματα: Η παρούσα μελέτη προτείνει ότι τα επίπεδα μεθυλίωσης των T-UCRs Uc160, Uc283 και Uc346 διαφοροποιούνται κατά την ανάπτυξη και εξέλιξη του CRC και η μεθυλίωση των Uc160 και Uc283 έχει προγνωστική αξία για τον CRC.