Θεραπεία Εκπομπής Πρωτονίων: Μια Νέα Εποχή στη Θεραπευτική Προσέγγιση του Χολαγγειοκαρκινώματος;

Εισαγωγή (Introduction) Το χολαγγειοκαρκίνωμα αποτελεί το 2ο κατά συχνότητα,κακόηθες ηπατικό νεόπλασμα μετά το ηπατοκυτταρικό (ΗΚΚ), καθώς αποτελεί το 15% όλων των πρωτοπαθών νεοπλασμάτων του ήπατος και το 3% των πρωτοπαθών κακοηθειών του ΓΕΣ[1]. Συνιστά νεοπλασία χαρακτηριζόμενη από πτωχή πρόγνωση (18% 5ετής επιβίωση, και μέσο προσδόκιμο επιβίωσης μετά τη διάγνωση 6 μήνες) . Ενώ διαιτέρως ανησυχητική διαρκώς αύξουσα επίπτωση της νόσου, καθώς από το 2001 έως το 2017 η επίπτωση έχει αυξηθεί κατά 43.8% με διαρκώς αύξουσα πορεία έως και σήμερα, ιδίως στις χώρες της ανατολικής Ασίας. [2] Κεντρικό πυλώνα της αντιμετώπισης του χολαγγειοκαρκινώματος αποτελεί η χειρουργική εξαίρεση σε υγιή όρια (R0) η οποία ενδέχεται να συνοδεύεται από επικουρική θεραπεία με καπεσιταμπίνη. Σε τοπικά προχωρημένη  ή μεταστατική νόσο, η θεραπευτική προσέγγιση στοχεύει στην χαρτογράφηση του μοριακού προφίλ του καρκίνου (HER-2/neu υπερέκφραση, BRAF μετάλλαξη, IDH-1μετάλλαξη, MSI-H/dMMR) με σκοπό την επιλογή  εξειδικευμένης θεραπείας  αναλόγως των αποτελεσμάτων. Η θεραπευτική προσέγγιση άνευ χημειοθεραπείας έχει πολύ υψηλά ποσοστά υποτροπής και πτωχή πρόγνωση. [1][3][4] Είναι εμφανές πως σε περιπτώσεις ασθενών στις οποίες αντενδείκνυται η διενέργεια του χειρουργείου, δεν υπάρχει εναλλακτική πέραν της παρηγορητικής θεραπείας με χορήγηση συνδυασμού χημειοακτινοθεραπείας ως πρώτη γραμμή. Το θεραπευτικό αυτό κενό ενδέχεται να καλυφθεί με ακτινοθεραπευτικές πρακτικές, οι οποίες αν και δεν αποτελούν σαφές τμήμα των κατευθυντήριων οδηγιών, εμφανίζουν θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με νόσο η οποία δεν επιδέχεται τις προτεινόμενες προσεγγίσεις . Στο παρόν poster παρουσιάζεται ένα περιστατικό ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος, μη χειρουργήσιμου ριζικώς και άνευ φαρμακευτικά στοχεύσιμων μεταλλάξεων, το οποίο υπεβλήθη σε ακτινοθεραπεία εκπομπής πρωτονίων (proton beam therapy) με θετική ανταπόκριση, το οποίο προστίθεται σε μία διαρκώς αυξανόμενη δεξαμενή ενθαρρυντικών πρακτικών για τη μελλοντική ενσωμάτωση της ακτινοθεραπείας και δη της PBTστον θεραπευτικό αλγόριθμο του χολαγγειοκαρκινώματος. 

Παρουσίαση περιστατικού (case presentation) Ασθενής θήλ, 47 ετών, υπεβλήθη σε τυχαίο έλεγχο με αξονική τομογραφία τον  Ιούλιο του 2022, που ανέδειξε χωροκατακτητική εξεργασία ήπατος με απεικονιστικά χαρακτηριστικά ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος με διλοβιακή εντόπιση, μη χειρουργήσιμου ριζικώς βάσει απεικονιστικών κριτηρίων ενώ το 18FDG-PETσπινθηρογράφημα που ακολούθησε ανέδειξε,  εκτός της ηπατικής εξεργασίας, υπερμεταβολική δραστηριότητα στον αριστερό μαζικό αδένα. Με αφορμή τα απεικονιστικά ευρήματα, διενεργήθηκε διπλή βιοψία η οποία έδειξε πολυεστιακό διηθητικό αδενοκαρκίνωμα αριστερού μαστού ER+. PR+ HER-2=0 και Ki67=35% και ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα χωρίς φαρμακευτικά στοχεύσιμες μεταλλάξεις στο NGS και pMMR. Ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε σημαντική αύξηση της τιμής των γGT, LDH και ALP, αύξηση των καρκινικών δεικτών Ca19-9, AFP, Ca125, Ca15-3, μείωση της συγκέντρωσης των λεμφοκυττάρων και χαμηλές  τιμές αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη. 

Θεραπευτικοί χειρισμοί και αποτελέσματα Εντός του ιδίου μήνα διενεργήθηκε ευρεία ογκεκτομή του αριστερού μαστού και βιοψία των λεμφαδένων φρουρών της σύστοιχης μασχάλης. Εν συνεχεία η ασθενής ετέθη σε ορμονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη και επικουρική ακτινοθεραπεία μαστού λόγω αναγκαιότητας για άμεση αντιμετώπιση του ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος. Τον επόμενο μήνα υπεβλήθη σε διακαθετηριακό ραδιοεμβολισμό ήπατος με 90Y-spheres σε 4 δόσεις και επαναξιολογήθηκε απεικονιστικά η απόδοση της θεραπευτικής στόχευσης. Ακολούθως ετέθη σε πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία με σισπλατίνη, γεμσιταμπίνη και δουρβαλουμάμπη για οκτώ κύκλους έως τον Μάρτιο του επόμενου έτους και  εν συνεχεία έλαβε θεραπεία  συντήρησης με δουρβαλουμάμπη. Η δουρβαλουμάμπη διεκόπη μετά από 4 κύκλους, μολονότι αρχικώς εκδηλώθηκε πλήρης βιοχημική, μεταβολική και απεικονιστική ανταπόκριση της νόσου, καθώς διεγνώσθη ενδοηπατική πρόοδος της νόσου με τρεις νέες μικρές εστίες διαμέτρου μικρότερης των 0.2cm με χαρακτήρες ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος. Τα νέα ευρήματα έχρηζαν διαδερμικού τοπικού θερμοκαυτηριασμού με μικροκύμματα τον οποίο διαδέχθηκε δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία (FOLFOX). Στον επόμενο έλεγχο που διενεργήθηκε λόγω αύξησης του Ca 19-9 μετά από 9 κύκλους FOLFOX,  με μαγνητική τομογραφία ήπατος με ακολουθίες διάχυσης και ηπατοφιλικό σκιαγραφικό αναγνωρίσθηκαν 3 νέες μικροδορυφόρες εστίες (1-2cm) σε άμεση γειτνίαση με τον αρχικώς ραδιοεμβολισθείσα κεντρικό όγκο ως επί τοπικής υποτροπής. Στο σημείο αυτό λαμβάνοντας υπόψιν τον ικανοποιητικό τοπικό έλεγχο της νόσου για διάστημα άνω του ενός έτους και του περιορισμένου υπολειμματικού όγκου ήπατος (λειτουργικό εμμένον ήπαρ περιορίζεται στα τμήματα V, VIκαι VII)προτάθηκε η διενέργεια της εφαρμογής εξωτερικής ακτινοβόλησης πρωτωνίων (PBT) δεδομένου πως έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε παρόμοια περιστατικά. H θεραπεία ολοκληρώθηκε τον Νοέμβριο του 2023 σε κέντρο του εξωτερικού και η ασθενής τέθηκε σε παρακολούθηση.Από τον Ιούλιο του 2024 λαμβάνει αγωγή με Καπεσιταμπίνη. Οι  πρόσφατες απεικονιστικές εξετάσεις -MRI άνω κοιλίας και MRCP με χρήση ενδοφλέβιου σκιαγραφικού παράγοντα- έδειξαν  απουσία διαφοροποίησης των ευρημάτων  με ινωτική απεικόνιση στις δευτεροπαθείς αλλοιώσεις του ήπατος και στο παρακείμενο ηπατικό παρέγχυμα πέριξ της κεντρικής εξεργασίας, στα πλαίσια μακροπρόθεσμων παρεγχυματικών διεργασιών του ήπατος απότοκες της ακτινοθεραπείας. Κατόπιν έγχυσης του σκιαγραφικού παράγοντα δεν αναγνωρίσθηκε ύποπτη εστιακή αλλοίωση στο ηπατικό παρέγχυμα που να θέτει υπόνοια υποτροπής της νόσου. Η κεντρική εξεργασία με διαστάσεις 5.3x3.5cmεπανελέγχεται με εικόνα ίνωσης-διάμεσου οιδήματος του ηπατικού παρεγχύματος πέριξ αυτής. 

Συζήτηση Το χολαγγειοκαρκίνωμα αποτελεί σε κάθε περίπτωση μία πρόκληση τόσο για τον ογκολογικό ασθενή όσο και για τους θεράποντες ιατρούς καθώς συνιστά μία διάγνωση συνδεδεμένη με πτωχή πρόγνωση, ενώ η συνύπαρξη συνοσηροτήτων όπως η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα χειροτερεύουν σημαντικά τις προοπτικές ίασης και επιβίωσης. Οι αλγόριθμοι θεραπευτικών χειρισμών του NCCN και του ESMO θέτουν την ριζική εκτομή του όγκου στο επίκεντρο της προσέγγισης μας, με τη χημειοθεραπεία να ακολουθεί, μειώνοντας σημαντικά το ποσοστό υποτροπής. Δυστυχώς όμως σε ασθενείς οι οποίοι δεν επιδέχονται χειρουργικής αντιμετώπισης οι θεραπευτικές επιλογές φαίνεται πως επεκτείνουν την επιβίωση χωρίς ουσιαστική ελπίδα θεραπείας. Αυτό το θεραπευτικό κενό γίνεται χρόνο με το χρόνο σαφέστερο πως θα καλυφθεί από ακτινοθεραπευτικούς χειρισμούς . Ειδικότερα, όσον αφορά τις θεραπείες εκπομπής σωματιδίων εν αντιθέσει με την εδραιωμένη θεραπεία εκπομπής φωτονίων, καθώς η πρώτη δρα πιο επιλεκτικά επειδή τα πρωτόνια συγκρατούνται από τα καρκινικά κύτταρα, ενώ τα φωτόνια τα διαπερνούν και πλήττουν όλους τους υγιείς ιστούς όπισθεν του στόχου. Κατ’αυτό τον τρόπο η PBT δεν βλάπτει το γειτνιάζων υγιές παρέγχυμα . [5] Παρ’ολο που οι κύριοι φορείς που συντάσσουν τις κατευθυντήριες οδηγίες  για τους ογκολογικούς χειρισμούς αναφέρονται ελάχιστα έως καθόλου στην αξία της ακτινοθεραπευτικής στην θεραπεία του χολαγγεοκαρκινώματος, υπάρχουν πολλαπλές δημοσιεύσεις στην διεθνή ογκολογική βιβλιογραφία που τονίζουν τον διαρκώς αυξανόμενο όγκο δεδομένων που συνηγορούν υπέρ της ένταξης της ακτινοθεραπείας στην ιατρική πρακτική όπου αυτό κρίνεται απαραίτητο. Το πληρέστερο επιχείρημα υπέρ αυτού, εξάγεται από μία μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία διενεργήθηκε σε 83 ασθενέις με προχωρημένο ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα οι οποίοι έλαβαν υψηλής δόσης κλασματοποιημένες θεραπείες εκπομπής πρωτονίων με μέση δόση 58.0Gray. Τα αποτελέσματα έδειξαν 2ετή έλεγχο της τοπικής νόσου σε ποσοστό 94.1% και διετή επιβίωση 46.5% ενώ η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών συσχετιζόμενων με ακτινοθεραπεία 3ου βαθμού και άνω περιορίστηκε στο 7.7% . [6] Όπως αναφέρουν οι YukiSotaetal.υπάρχει πλέον αρκετά δεδομένα που υποδηλώνουν πως οι θεραπείες εκπομπής σωματιδίων, είτε αναφερόμαστε στην θεραπεία εκπομπής πρωτονίων είτε στην θεραπεία βαρέων σωματιδίων, επεκτείνουν την επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο χολαγγειοκαρκίνωμα. Οι θεραπείες αυτές αν και περισσότερο κυτταροτοξικές από την θεραπεία εκπομπής φωτονίων, λόγω υψηλότερης γραμμικής μεταφοράς ενέργειας, σκεδάζονται λιγότερο προς τους πέριξ υγιείς ιστούς. Ο θεμελιώδης μηχανισμός προφανώς παραμένει η στόχευση του DNA και η αποτυχία των επιδιορθωτικών μηχανισμών αυτού, συνεπώς και σε αυτές τις πρακτικές εφαρμόζεται η κλασματοποίηση της χορήγησης της θεραπείας ώστε να στοχεύσουμε όσο το δυνατόν περισσότερα καρκινικά κύτταρα στην φάση της μίτωσης. [7]

Συμπεράσματα Η διαρκώς αυξανόμενη επίπτωση του χολαγγειοκαρκινώματος σε παγκόσμια κλίμακα τονίζει την αναγκαιότητα αναβάθμισης των εδραιωμένων θεραπευτικών χειρισμών, ούτως ώστε να αυξηθεί η επιβίωση των ασθενών αυτών, ιδιαιτέρως στις περιπτώσεις που δεν δύναται να αντιμετωπισθεί ο καρκίνος μέσω χειρουργικής επέμβασης. Οι θεραπείες εκπομπής σωματιδίων όπως η θεραπεία εκπομπής πρωτονίων φαίνεται πως αν συνεχίσουν να παρουσιάζουν ευεργετικά αποτελέσματα στην επιβίωση των ασθενών αυτών, τόσο με την διηθητικότητα τους σε εν τω βάθη ιστούς όσο και με την ιδιότητα τους να σέβονται περισσότερο τους γύρω υγιείς ιστούς συγκριτικά με την θεραπεία εκπομπής φωτονίων, θα ενταχθούν στους θεραπευτικούς αλγορίθμους και στους εδραιωμένους χειρισμούς της νόσου. Όπως επιβεβαιώνεται και από το περιστατικό που παρουσιάστηκε, το οποίο έρχεται να προστεθεί στην δεξαμενή δεδομένων υπέρ των θεραπειών αυτών, είναι εμφανές πως αν οι χειρισμοί αυτοί εφαρμοστούν σωστά έχουν αποτελέσματα στον περιορισμό της εξέλιξης της νόσου και κυρίως στην παράταση της επιβίωσης του ασθενούς. Βιβλιογραφικές αναφορές 1. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up☆Vogel, A. et al.Annals of Oncology, Volume 34, Issue 2, 127 – 140 2. Javle M, Lee S, Azad NS, Borad MJ, Kate Kelley R, Sivaraman S, Teschemaker A, Chopra I, Janjan N, Parasuraman S, Bekaii-Saab TS. Temporal Changes in Cholangiocarcinoma Incidence and Mortality in the United States from 2001 to 2017. Oncologist. 2022 Oct 1;27(10):874-883. doi: 10.1093/oncolo/oyac150. PMID: 35972334; PMCID: PMC9526482. 3. Kelley, R. K., Bridgewater, J., Gores, G. J., & Zhu, A. X. (2020). Systemic therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma. Journal of hepatology, 72(2), 353–363. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.10.009">https://doi.org/10.1016/j.j…; 4. Keith E Stuart, MD. Systemic therapy for advanced unresectable and metastatic cholangiocarcinoma. In: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer. (Accessed on December 17, 2024.) 5. Wang, N., Huang, A., Kuang, B., Xiao, Y., Xiao, Y., & Ma, H. (2022). Progress in Radiotherapy for Cholangiocarcinoma. Frontiers in oncology, 12, 868034. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.868034">https://doi.org/10.3389/fonc…; 6. Hong, T. S., Wo, J. Y., Yeap, B. Y., Ben-Josef, E., McDonnell, E. I., Blaszkowsky, L. S., Kwak, E. L., Allen, J. N., Clark, J. W., Goyal, L., Murphy, J. E., Javle, M. M., Wolfgang, J. A., Drapek, L. C., Arellano, R. S., Mamon, H. J., Mullen, J. T., Yoon, S. S., Tanabe, K. K., Ferrone, C. R., … Zhu, A. X. (2016). Multi-Institutional Phase II Study of High-Dose Hypofractionated Proton Beam Therapy in Patients With Localized, Unresectable Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 34(5), 460–468. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.64.2710">https://doi.org/10.1200/JCO.2…; 7. Sota Y, Einama T, Kobayashibayashi K, Fujinuma I, Tsunenari T, Takihata Y, Iwasaki T, Miyata Y, Okamoto K, Kajiwara Y, Shinto E, Tsujimoto H, Yasuda S, Isozaki Y, Yamada S, Yamamoto J, Ueno H, Kishi Y. Recurrent cholangiocarcinoma with long-term survival by multimodal treatment: A case report. Mol Clin Oncol. 2021 Apr;14(4):72. doi: 10.3892/mco.2021.2234. Epub 2021 Feb 16. Erratum in: Mol Clin Oncol. 2021 Jun;14(6):126. doi: 10.3892/mco.2021.2288. PMID: 33732458; PMCID: PMC7907798.