ΥΠΕΡ-ΠΡΟΟΔΟΣ (HYPERPROGRESSION) ΝΟΣΟΥ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ NRAS ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ

Εισαγωγή: Η υπερ-πρόοδος (hyperprogression) νόσου σε ασθενείς με καρκίνο είναι ένα παράδοξο φαινόμενο μεγάλης αύξησης του νεοπλασματικού φορτίου μετά τη χορήγηση ανοσοθεραπείας. Μέχρι σήμερα δεν έχει συνδεθεί με συγκεκριμένο βιολογικό υπόστρωμα ούτε υπάρχουν προβλεπτικοί δείκτες για την εμφάνιση της. Μεταλλάξεις στο γονίδιο NRAS ανευρίσκονται σε περίπου 15%-20% των κακοήθων δερματικών μελανωμάτων. Η υποομάδα αυτή χαρακτηρίζεται από πιο επιθετική βιολογική συμπεριφορά και πτωχότερη πρόγνωση.

Σκοπός: Η παρουσίαση 2 περιπτώσεων υπερ-προόδου νόσου σε ασθενείς με χειρουργικώς εξαιρεθέν μελάνωμα που έλαβαν anti-PD1 παράγοντες ως επικουρική θεραπεία. Και στις 2 περιπτώσεις παρατηρήθηκε κοινό γονιδιακό υπόβαθρο με μετάλλαξη στο γονίδιο NRAS.

Περιγραφή περιστατικών: Ο πρώτος ασθενής, άνδρας 50 ετών, διαγνώστηκε με τοπικά προχωρημένο δερματικό μελάνωμα ονυχοφόρου φάλαγγος ΔΕ μέσου δακτύλου σταδίου IIID (pT4aN3) χωρίς απεικονιστικές ενδείξεις απομακρυσμένων μεταστάσεων. Έλαβε συμπληρωματική ανοσοθεραπεία με nivolumab. Μετά τη δεύτερη χορηγήση, παρουσίασε δραματική επιδείνωση νόσου με διάσπαρτα υποδόρια οζίδια και πολλαπλές ηπατικές μεταστάσεις. Η βιοψία υποδορίου οζιδίου επιβεβαίωσε την επιδείνωση νόσου, ενώ ο γονιδιακός έλεγχος ανέδειξε BRAFwt, και τη μετάλλαξη p.Q61K στο NRAS γονίδιο. Ακολούθως, έλαβε binimetinib με ανταπόκριση βραχύβιας διάρκειας (2 μήνες). Η νέα επιδείνωση αφορούσε την ηπατική νόσο και νέες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Απεβίωσε 14 μήνες μετά την αρχική διάγνωση. Ο δεύτερος ασθενής, γυναίκα 70 ετών, διαγνώστηκε με δερματικό οζώδες μελάνωμα ΔΕ βραχίονα σταδίου IIIC (pT4bN2a) χωρίς απεικονιστικές ενδείξεις απομακρυσμένης νόσου. Έλαβε επικουρική ανοσοθεραπεία με pembrolizumab. Μετά τον 2^ο κύκλο θεραπείας παρουσίασε κλινική και απεικονιστική επιδείνωση με αναρίθμητες ηπατικές, πνευμονικές και εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ο γονιδιακός έλεγχος ανέδειξε επίσης BRAFwt με θετικότητα για τη μετάλλαξη p.Q61A στο NRAS. Έλαβε binimetinib με παροδική κλινική βελτίωση (4 εβδομάδες) και απεβίωσε λόγω προόδου νόσου.

Συμπεράσματα: Τα κοινά γονιδιακά χαρακτηριστικά και η παρόμοια πορεία των 2 περιστατικών οδηγούν στην υπόθεση της πιθανής συμμετοχής των NRAS μεταλλάξεων στους ανοσολογικούς μηχανισμούς που ευθύνονται για hyperprogression μετά από χορήγηση ICI στην επικουρική θεραπεία του κακοήθους μελανώματος.