ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟ ΓΙΑ ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΔΙΚΤΥΩΝ

Εισαγωγή: Στις περισσότερες μη μεταδοτικές ασθένειες ο αιτιώδης υποκείμενος μηχανισμός παραμένει άγνωστος. Έτσι, αντιμετωπίζουμε χρονίως τα συμπτώματα της νόσου, ενώ ο μοριακός παθομηχανισμός παραμένει. Το κύριο εννοιολογικό κενό που προσθέτει σε αυτές τις αναποτελεσματικές θεραπείες είναι ο τρόπος με τον οποίο ορίζουμε τις ασθένειες. Οι περισσότεροι ορισμοί ασθενειών είναι απλώς διαγνωστικοί αλγόριθμοι κλινικών τιμών και συμπτωμάτων, ομαδοποιώντας ετερογενείς πληθυσμούς ασθενών κάτω από κοινούς όρους-ομπρέλες. Η ογκολογία, η νευρολογία και η καρδιολογία δεν αποτελούν εξαίρεση σε αυτό, καθώς όλες έχουν υψηλές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες^1,2,3.

Σκοπός: Εδώ στοχεύουμε να παρέχουμε μια νέα στρατηγική για το πώς θα πρέπει να ορίζουμε τις ασθένειες με βάση την υποκείμενη δυσλειτουργία, να τις διαγιγνώσκουμε με βιοδείκτες που βασίζονται στο μηχανισμό και να τις αντιμετωπίζουμε με προσεγγίσεις φαρμακολογίας δικτύων.

Μέθοδοι: Κατασκευάζουμε δίκτυα σηματοδότησης με βάση τις πρωτεΐνικές αλληλεπιδράσεις τους χρησιμοποιώντας κλινικά επιβεβαιωμένες πρωτεΐνες ως πρωταρχικούς κόμβους, π.χ. γονίδια-οδηγοί μεταλλάξεων στον καρκίνο ή γονίδια υψηλού κινδύνου για άλλες ασθένειες. Με βάση αυτά τα δίκτυα, εντοπίζουμε μηχανισμούς ασθενειών και πιθανούς φαρμακολογικούς στόχους. Τους επιβεβαιώνουμε in vitro με διαγνωστικά τεστ που βασίζονται στο μηχανισμό. Χρησιμοποιώντας βιοδείκτες ακριβείας, διαλέγουμε ασθενείς για φαρμακολογικές παρεμβάσεις, όπου δύο ή περισσότερα φάρμακα που δρουν στο ίδιο δίκτυο συνδυάζονται με μια προσέγγιση φαρμακολογίας δικτύων.

Αποτελέσματα: Με τα de-novo δίκτυα ασθενειών, μπορούμε i) να εντοπίσουμε μηχανιστικές δυσλειτουργίες και εγκεκριμένα φάρμακα που στοχεύουν αυτές, ii) να εφαρμόσουμε διαγνωστικά τεστ (χρησιμοποιώντας αίμα ή βιοψίες ιστών) για να εντοπίσουμε τους ασθενείς με τον σχετικό υποκείμενο παθομηχανισμό και iii) να εφαρμόσουμε μια θεραπευτική στρατηγική για τους επιλεγμένους ασθενείς. Αυτό μπορεί να εφαρμοστεί σε διαφορετικούς φαινότυπους, όπως ο καρκίνος του θυρεοειδούς και το διάχυτο διηθητικό γλοίωμα γέφυρας, η υπέρταση και η καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.

Συμπεράσματα: Ο επαναπροσδιορισμός και η διάγνωση ασθενειών με βάση τον μηχανισμό για παρέμβαση με φαρμακολογία δικτύων θα ανοίξει τον δρόμο προς μια νέα εποχή της ιατρικής ακριβείας.

Βιβλιογραφία

1. Nogales, Cristian, Zeinab M. Mamdouh, Markus List, Christina Kiel, Ana I. Casas, and Harald H. H. W. Schmidt. 2022. “Network Pharmacology: Curing Causal Mechanisms instead of Treating Symptoms.” Trends in Pharmacological Sciences 43 (2): 136–50.
2. Petraina, Alexandra, Cristian Nogales, Thomas Krahn, Hermann Mucke, Thomas F. Lüscher, Rodolphe Fischmeister, David A. Kass, John C. Burnett, Adrian J. Hobbs, and Harald H. H. W. Schmidt. 2022. “Cyclic GMP Modulating Drugs in Cardiovascular Diseases: Mechanism-Based Network Pharmacology.” Cardiovascular Research 118 (9): 2085–2102.
3. Fong, Tamara G., and Sharon K. Inouye. 2022. “The Inter-Relationship between Delirium and Dementia: The Importance of Delirium Prevention.” Nature Reviews. Neurology 18 (10): 579–96.