Η ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΜΟΡΦΟΥ RANK-c ΣΤΟΝ ER-ΑΡΝΗΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ ΤΡΟΠΟΠΟΙΕΙ ΤΗΝ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΟΥΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ

Εισαγωγή: Από το εναλλακτικό μάτισμα του γονιδίου TNFRSF11A, χαρακτηρίσαμε μια νέα ισομορφή που κωδικοποιεί τη πρωτεΐνη, RANK-c. Η υπερέκφραση του RANK-c στις ΕR-αρνητικές κυτταρικές σειρές καρκίνου μαστού, ανακόπτει την επιθετικότητα των κυττάρων, πιθανόν μέσω της αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα EGFR. Η αναστολή του EGFR, με αναστολείς της δράσης κινάσης τυροσίνης (ΤΚΙs), έχει δοκιμαστεί στον τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού (TNBC) με ελάχιστο κλινικό όφελος. Σκοπός: H παρούσα εργασία στοχεύει να διερευνήσει αν σε ER-/EGFR+ κυτταρικές σειρές καρκίνου μαστού, η έκφραση του RANK-c σε συνδυασμό με τους TKIs (erlotinib and gefitinib) θα μπορούσε να επηρεάσει την επιβίωση και την επιθετικότητα των κυττάρων. Μέθοδοι: Σε ER-/EGFR+ κυτταρικές σειρές μαστού (MDA-MB-231/SKBR3) που εκφράζουν σταθερά τη πρωτεΐνη RANK-c, μετρήθηκε παρουσία TKIs η πολλαπλασιαστική ικανότητα (ΜΤΤ assay) και η δυναμική των κυττάρων να δημιουργούν αποικίες σε πήκτωμα αγαρόζης (soft agar assay). Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση στην ενεργοποίηση του EGFR μονοπατιού. Αποτελέσματα: H δράση των TKIs είχε διαφορετικό αποτέλεσμα στις δύο RANK-c+/ER- κυτταρικές σειρές (231-RANK-c/SKBR3-RANK-c). Η πολλαπλασιαστική ικανότητα των 231-RANK-c κύτταρων επηρεάζεται σημαντικά από τη δράση του gefitinib σε αντίθεση με τα SKBR3-RANK-c κύτταρα. Επιπλέον, ο αριθμός και το μέγεθος των αποικιών σε πήκτωμα αγαρόζης έδειξε να επηρεάζεται και με τους δυο ΤΚΙs στα 231-RANK-c κύτταρα. Τέλος, η πρωτεΐνη RANK-c φάνηκε να επηρεάζει σημαντικά την σηματοδότηση του EGFR μετά από θεραπεία με ΤΚΙs. Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η έκφραση του RANK-c στον ΕR-αρνητικό καρκίνο μαστού μπορεί να αναστέλλει τις επιθετικές ιδιότητες των κυττάρων αλλά και την ευαισθησία τους στους TKIs, πιθανότατα μέσω και της ικανότητάς του να επηρεάζει το μονοπάτι NF-κB. Η παρούσα έρευνα συγχρηματοδοτείται από την Ελλάδα και την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Ανάπτυξη Ανθρώπινου Δυναμικού, Εκπαίδευση και Διά Βίου Μάθηση», στο πλαίσιο της Πράξης «Ενίσχυση Μεταδιδακτόρων ερευνητών - Β΄ Κύκλος» (MIS-5033021), που υλοποιεί το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών.