ΑΝΟΣΟΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΟΥ ΣΤΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ

Εισαγωγή: Η σχετιζόμενη με το μεταβολισμό λιπώδης ηπατική νόσος (MAFLD) αποτελεί σημαντική αιτία θανάτων, μεταμοσχεύσεων ήπατος και οικονομικού κόστους, παγκοσμίως. Παρά την εκτεταμένη έρευνα, οι μελέτες για τον ρόλο των ερυθροκυττάρων είναι σπάνιες. Ερυθρά αιμοσφαίρια από πειραματόζωα με MAFLD εμφανίζουν εξωτερίκευση της φωσφατιδυλοσερίνης, η οποία στη συνέχεια αναγνωρίζεται από τα κύτταρα Kupffer. Αυτό το συμβάν οδηγεί σε ερυθροφαγοκυττάρωση και ενίσχυση της φλεγμονής και φερρόπτωση μέσω της διάθεσης σιδήρου. Παρόλα αυτά, οι μοριακοί μηχανισμοί δεν έχουν αποσαφηνιστεί σε βάθος.

Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 24 ασθενείς (15 άνδρες και 9 γυναίκες) με MAFLD και 9 υγιείς μάρτυρες (4 άνδρες και 5 γυναίκες). Τα ερυθροκύτταρα απομονώθηκαν από αίμα που περιείχε EDTA. Τα επίπεδα των πρωτεϊνών μετρήθηκαν σε προϊόντα λύσης ερυθροκυττάρων (triton X-100 0,1% v/v) ή στο πλάσμα με ενζυμο-συνδεδεμένες ανοσοπροσροφητικές δοκιμασίες.

Σκοπός: Να ερευνήσουμε λεπτομερώς τους μοριακούς μηχανισμούς με τους οποίους πραγματοποιείται η ερυθροφαγοκυττάρωση στην MAFLD.

Αποτελέσματα: Δείχνουμε με μία σειρά μελετών πως τα ερυθροκύτταρα ασθενών MALFD παρουσιάζουν μείωση στη CD47. Αυτό δε συνοδεύεται από αύξηση των οψωνινών που αναγνωρίζουν τη φωσφατιδυλοσερίνη, όπως η θρομβοσπονδίνη 1, η καλρετικουλινη, η λακταδερίνη και η λεκτίνη που αναγνωρίζει μαννόζη. Επιπλέον, δείχνουμε ότι η μείωση της CD47 δεν οφείλεται στη γήρανση των ερυθροκυττάρων. Ακόμη, δείχνουμε ότι αυξάνονται τα επίπεδα του TLR9. Με in vitro πειράματα δείχνουμε ότι η ενεργοποίηση του TLR9 οδηγεί σε αύξηση της χοληστερόλης και του μεταφορέα σιδήρου, φερροπορτινη-1. Αυτή η αύξηση δε συνοδεύεται από συσσώρευση σφιγγομυελίνης ή αύξηση της ενεργότητας της γλουταμινάσης. Τέλος, δείχνουμε ότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια των ασθενών MAFLD περιέχουν αυξημένα επίπεδα της χημειοκίνης MCP1 και σφιγγοσινη, δύο σήματα που οδηγούν σε ερυθροφαγοκυττάρωση.

Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, στην MAFLD, η ερυθροφαγοκυττάρωση πιθανώς προκαλείται από μείωση της CD47, αύξηση της MCP1 και της σφιγγοσίνης, αλλά όχι από αυξημένη οψωνοποίηση. Μέρος αυτών των αλλαγών πιθανώς προκαλείται από την αύξηση και την ενεργοποίηση του TLR9 στα ερυθροκύτταρα. Έτσι, αναδεικνύεται ένα ανοσομεταβολικό μονοπάτι όπου η απελευθέρωση του μιτοχονδριακού DNA λόγω μεταβολικού φορτίου οδηγεί στην ενεργοποίηση του TLR9 στα ερυθροκύτταρα οδηγώντας σε μεταβολική παρεκτροπή και ερυθροφαγοκυττάρωση. Η αύξηση της χοληστερόλης και της φερροπορτίνης μετά την ενεργοποίηση του TLR9 πιθανώς αποτελεί έναν εξελικτικά συντηρημένο μηχανισμό για αντιμικροβιακή δράση μετά την αναγνώριση ξένου DNA. Στην περίπτωση της MAFLD αυτός ο μηχανισμός ενισχύει τη συστημική μεταβολική παρεκτροπή.

Η μελέτη χρηματοδοτείται από την Ελληνική Εταιρεία Μελέτης του Ήπατος