Δευτεροπαθής σκληρυντική χολαγγείιτδα μετά από ανοσοθεραπεία : παρουσίαση περιστατικού και συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας.

Εισαγωγή: η εξέλιξη της ανοσο-ογκολογίας και η ανάπτυξη ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων, έχει οδηγήσει τα τελευταία χρόνια στην ευρεία χρήση τους και στην αξιοποίησή τους σε ολοένα και περισσότερους τύπους νεοπλασμάτων. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι αναστολείς CTL-4 και οι αναστολείς της οδού PD-1 (PD-1 / PD-L1 αναστολείς).

Η δράση τους επικεντρώνεται στο χειρισμό των σημείων ανοσιακού ελέγχου και στις ανεπιθύμητες εκδηλώσεις περιλαμβάνονται συχνότερα δερματολογικές, γαστρεντερικές, ηπατικές, ενδοκρινικές, πνευμονολογικές, καρδιαγγειακές και νευρολογικές εκδηλώσεις. Ο χρόνος εμφάνισής τους ποικίλλει, με αναφορές αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας αλλά και μετά το πέρας της αγωγής.

Οι παρενέργειες που αφορούν το γαστρεντερικό σύστημα περιλαμβάνουν την κολίτιδα, η οποία παρατηρείται συχνότερα με τη χρήση των αναστολέων CTL-4, εντερίτιδα, ηπατίτιδα, με παρόμοια συχνότητα εμφάνισης ανάμεσα στις δύο κατηγορίες αναστολέων (επίπτωση 3,8% για αναστολείς PD-1 και 3,9% για αναστολείς CTL-4) και σπάνια παρατηρείται παγκρεατίτιδα (<1%) (Darnell et al, 2020)

Ο όρος σκληρυντική χολαγγείιτιδα αναφέρεται σε χρόνια φλεγμονώδη διεργασία των χοληφόρων που προκαλεί ίνωση και πολυεστικές στενώσεις σε ενδοηπατικά και εξωηπατικά χοληφόρα και διακρίνεται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή. Στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνεται η βακτηριακή χολαγγειίτιδα, η λοιμώδης ή ισχαιμική χολαγγειοπάθεια, η IgG4-χολαγγειίτιδα, η υποτροπιάζουσα πυογόνος χολαγγειίτιδα, χοληδόχολιθίαση, η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα, το χολάγγειοκαρκίνωμα και οι όγκοι της περιοχής του φύματος του vater, HIV χολαγγειοπάθεια, χρόνια παρασίτωση των χοληφόρων και σαρκοείδωση.

Η δευτεροπαθής σκληρυντική χολαγγείιτιδα αποτελεί μία σπάνια παρενέργεια των αναστολέων σημείων του ανοσιακού ελέγχου, ενώ ελάχιστες περιπτώσεις δευτεροπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας έχουν περιγραφεί μετά τη θεραπεία με pembrolizumab, έναν PD-1 αναστολέα.

Σκοπός : Σας παρουσιάζουμε μια ενδιαφέρουσα περίπτωση εμφάνισης δευτεροπαθούς σκληρυντικής χολαγγείιτιδας από pebrolizumab, 42 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Κλινικό περιστατικό: Άνδρας 70 ετών παραπέμπεται στη γαστρεντερολογική κλινική για περαιτέρω διερεύνηση υποτροπιάζοντων επεισοδίων οξείας χολαγγείιτιδας. Από το ατομικό αναμνητιστικό αναφέρεται σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ινσουλινοεξαρτώμενος, απινιδιστής λόγω συγκοπτικών επεισοδίων, κολπική μαρμαρυγή, θυρεοειδοπάθεια, ρευματοειδής αρθρίτιδα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα διαγνωσθέν προ 5ετίας, για το οποίο έλαβε ένα έτος χημειοθεραευτικά σχήματα και έκτοτε αναστολείς PD-1 (pembrolizumab). Στα πλαίσια ανεύρεσής από απεικονιστικούς ελέγχους διατάσεων χοληφόρων, ως επί χοληδοχολιθίασης πραγματοποιήθηκαν ERCP και εν συνεχεία χολοκυστεκτομή. Ωστόσο, ο ασθενής προσήλθε εκ νέου, λόγω άλγους δεξιού υποχονδρίου και επιδείνωσης ενζύμων ηπατικής βιοχημείας. Πραγματοποιήθηκε περαιτέρω διερεύνηση με πλήρη ιολογικό και ανοσολογικό έλεγχο και απεικονιστικό έλεγχο με αξονική τομογραφία μαγνητική τομογραφία και ποζιτρονική υπολογιστική τομογραφία. Τα αποτελέσματα του συνόλου των εξετάσεων ήταν αρνητικά Ο επιπλέον απεικονιστικός έλεγχος με MRCP και ο επανέλεγχος με ERCP ανέδειξε στενώσεις ενδοηπατικών χοληφόρων με διατάσεις ενδοηπατικών και εξωηπατικών χοληφόρων και ετέθη η διάγνωση της δευτεροπαθούς σκληρυντικής χολαγγείιτιδας, ως παρενέργεια της λήψης pebrolizumab. Ο ασθενής έλαβε ουρσοδεοξυχολικό οξύ και η κλινική και βιοχημική κατάσταση παρουσίασαν σταδιακή βελτίωση.

Μεθοδολογία: Πραγματοποιήθηκε αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων PubMed, Scopus, ScienceDirect έως το Δεκέμβριο του 2023 για την αναγνώριση μελετών σχετικές με την εμφάνιση δευτεροπαθούς σκληρυντικής χολαγγείιτδας ως παρενέργεια της λήψης pebrolizumab . Τα στοιχεία της αναζήτησης βασίστηκαν στην καθιερωμένη ορολογία και τους σχετικούς όρους για τη σκληρυντική χολαγγείιτιδα και την πεμπρολιζουμάμπη.

Αποτελέσματα: Ταυτοποιήθηκαν 230 δημοσιεύσεις. Μετά την αφαίρεση των διπλότυπων ελέγχθηκαν 207 μελέτες σε επίπεδο τίτλου και περίληψης και 25 μελέτες απέμειναν για έλεγχο με ανάγνωση κειμένου. Τελικά 20 άρθρα συμπεριλήφθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση. Συνολικά 18 μελέτες αποτελούσαν παρουσίαση περιστατικού, δύο μελέτες αφορούσαν μελέτη κοορτής, με συνολικά 27 ασθενείς. Ο μέσος όρος της ηλικίας των ασθενών είναι 68 ετών και το 59% είναι άνδρες. Ο χρόνος εμφάνισης των παρενεργειών κυμαινόταν από 2 εβδομάδες έως και 17 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με pembrolizumab. Στο σύνολο των περιστατικών η διάγνωση ετέθη με βιοψία, ενώ σε 3 περιπτώσεις με απεικονιστικές μεθόδους. Σε ένα περιστατικό δεν αναφερόταν εάν πραγματοποιήθηκε βιοψία. Το σύνολο των περιστατικών αντιμετωπίστηκε με κορτικοστεροειδή, ενώ ορισμενοι ασθενείς έλαβαν επιπλέον ανοσοκατασταλτική αγωγή με αζαθειοπρίνη, μυκοφαινολικό οξύ, αλλά και ουρσοδεοξυχολικό οξύ.

Συμπέρασμα : Στο κλινικό περιστατικό που παρουσιάσαμε η εμφάνιση της δευτεροπαθούς σκληρυντικής χολαγγείτιδας πραγματοποιήθηκε 3 έτη μετά την έναρξη της αγωγής. Η σκληρυντική χολαγγειίτιδα ως επιπλοκή της θεραπείας με αναστολείς PD-1 είναι μία σπάνια νοσολογική οντότητα, με δυσχερή και μη αποτελεσματική, συχνά, αντιμετώπιση η οποία μπορεί να εμφανιστεί έτη μετά την έναρξη της θεραπείας. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για την ανάδειξη των παραγόντων ανάπτυξης των παρενεργειών αυτών και την πρόληψή τους.